Genética
e infertilidad masculina
Genética e infertilidad masculina.
La aparición de las técnicas de reproducción asistida como la fertilización in vitro (FIV) y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) ha sido igualada por los avances revolucionarios en el conocimiento de las bases de las enfermedades genéticas. El desarrollo de la FIV ha permitido que muchas parejas tengan la familia que no hubieran logrado tener sin su ayuda. Al mismo tiempo, esta tecnología ha permitido a los investigadores el estudio de los embriones y su composición genética en su estadío más temprano. Estos avances están proporcionando alguna idea de cómo podrían estar asociados la genética y la infertilidad. Por otro lado, también se está comenzando a entender el mecanismo por el cual algunos defectos (mutaciones) en genes específicos pueden dar lugar a infertilidad masculina y femenina.
FIV e ICSI
Durante los primeros 15 años de la aplicación clínica de la fertilización in vitro para el logro de embarazos, era claro que el simple procedimiento de mezclar espermatozoides y óvulos en una placa de cultivo no era suficiente para el tratamiento de parejas con infertilidad masculina severa. En casos de muy baja concentración de espermatozoides o muy baja motilidad, era poco probable que los mismos pudieran unirse a un óvulo y penetrarlo.
En 1992, se anunció en Bruselas el primer embarazo con una inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Esta técnica, que consiste en la inyección de un solo espermatozoide dentro de un óvulo, era tan exitosa para el logro de la fertilización (aproximadamente el 60-70% de todos los óvulos inyectados fertilizan normalmente) que rápidamente se expandió por todo el mundo a todos los laboratorios de FIV.
Los pioneros de la técnica fueron muy cuidadosos en el seguimiento de los niños nacidos de esta manera y realizaron estudios genéticos en una gran cantidad de ellos. Hoy en día, estos y otros estudios han demostrado que una pequeña proporción de niños concebidos a través del ICSI pueden tener un riesgo levemente aumentado de una anormalidad cromosómica específica llamada aneuploidía cromosómica sexual.
Anormalidades cromosómicas sexuales
Cada ser humano consta de 46 cromosomas, en 23 pares, incluyendo un par de “cromosomas sexuales”. Un hombre normal tiene un cromosoma X y un cromosoma Y (cariotipo 46 XY) y una mujer normal tiene dos cromosomas X (cariotipo 46 XX). Cada embrión recibe un cromosoma X de la madre y un cromosoma X o un cromosoma Y del padre, a través del espermatozoide. Algunas personas nacen con un número anormal de cromosomas, que es un trastorno llamado “aneuploidía”. Por ejemplo, si existen tres juegos de cromosoma no sexual 21, en vez de un par, este tipo de aneuploidía es conocida como Trisomía 21 o síndrome de Down. Una persona puede nacer con un número anormal de cromosomas sexuales. Estas “aneuploidías cromosómicas sexuales” tendrán diferentes características sobre los nacidos, dependiendo de cuál cromosoma es anormal. El embrión puede tener un cromosoma X de menos (cariotipo 45 X) o un cromosoma extra X o Y (cariotipos 47 XXY, 47 XYY, 47 XXX). Pueden ocurrir anormalidades de diferentes tipos, dependiendo del tipo de aneuploidía.
El riesgo de una anormalidad cromosómica sexual en la población general (concepciones naturales) es aproximadamente de 2 en cada 1000 nacimientos (0.2%). Los primeros estudios realizados en cientos de niños concebidos con ICSI no demostraron ninguna diferencia significativa entre ellos y los niños concebidos con FIV o en forma natural. Una puesta al día reciente del grupo de Bruselas combinado con otros estudios demuestra una incidencia de anormalidades cromosómicas sexuales del 0.7% (7 de 1000 nacimientos) luego de estudiar genéticamente a 2083 niños concebidos con ICSI. Lo que no está claro aún es si este riesgo aumentado se encuentra especialmente en los hombres con los defectos espermáticos más severos, quienes no hubieran tenido ninguna chance de ser padres biológicos sin la ayuda de este procedimiento, o si el riesgo está relacionado al procedimiento mismo de microinyección.
Información importante a tener en cuenta al considerar los riesgos de anormalidades cromosómicas sexuales:
Otras anormalidades cromosómicas
Es posible que exista una amplia asociación entre las anormalidades genéticas y la infertilidad tanto en hombres como en mujeres. Se han publicado numerosos estudios en los cuales se han hecho análisis cromosómicos (cariotipo) en hombres y mujeres que realizaron tratamientos con FIV. Estos estudios han reportado una incidencia de 4 a 9% de riesgo de anormalidades cromosómicas, incluyendo anormalidades cromosómicas sexuales. Esta incidencia de anormalidades cromosómicas pareciera ser mayor que en la población general, que es de 0.7% de los nacimientos. No está claro que estas anormalidades sean la causa de la infertilidad.
Defectos genéticos simples e infertilidad
Algunos defectos genéticos afectan un solo gen, en vez de involucrar a un cromosoma entero. Un ejemplo es la mutación más común en la población caucásica que ocasiona la fibrosis quística (FQ). Los hombres que no están afectados por la fibrosis quística pero que transportan una copia del gen (un portador de fibrosis quística) tienen un riesgo elevado de padecer un trastorno llamado “agenesia congénita de los conductos deferentes”. Los hombres con este trastorno no tienen espermatozoides en el eyaculado, pero tienen abundantes espermatozoides en el epidídimo y en el testículo, que pueden ser obtenidos para FIV o ICSI. Este es un ejemplo de un defecto genético simple que da lugar a infertilidad masculina. Todos los hombres con agenesia congénita de los conductos deferentes deberían ser evaluados para mutaciones del gen de FQ. Sus parejas femeninas necesitan ser evaluadas para determinar si la pareja tiene riesgo de tener un niño con la enfermedad.
Deleciones parciales del cromosoma Y
En la mayoría de los casos no se conoce la causa de la infertilidad masculina. Sin embargo, estudios de varios laboratorios reportan que en el 10 a 15 % de los pacientes con oligospermia severa (menos de 2 millones de espermatozoides por ml) una porción de material genético (DNA) del cromosoma Y se encuentra en falta. Este es un tipo muy particular de defecto genético simple que se asocia a muy bajas concentraciones o ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Muchos hombres han podido concebir con este trastorno gracias a la FIV o al ICSI. En una presentación científica se demostró que de diez niños nacidos de padres con deleciones parciales del cromosoma Y, todos los varones tuvieron la misma deleción de los padres. Se supone que serían infértiles en el futuro, como sus padres. No pareciera que esta deleción fuera peor que la de sus padres. Si un hombre tiene la deleción, la pareja puede saber de antemano que su hijo es probable que tenga un problema de fertilidad en el futuro y que tenga que recurrir al ICSI algún día.
Genética y fertilidad
Nuestro conocimiento de las bases genéticas de la enfermedad y de la infertilidad continuará creciendo, gracias al proyecto genoma humano. Es posible que muchas causas de infertilidad inexplicada terminen siendo debidas a un problema genético. La pregunta es: ¿qué haremos con esa información? Es importante que la comunidad médica le informe a los pacientes infértiles de ese riesgo. Para la mayoría de los pacientes este hecho no ha sido un factor determinante a la hora de decidir si someterse a un tratamiento de este tipo. Pero podría significar que muchas mujeres tendrían otra razón para considerar el diagnóstico genético prenatal (biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis) durante el embarazo.
Durante los próximos años
vamos a presenciar un avance importante en el conocimiento de cómo los
defectos genéticos se relacionan a la infertilidad masculina o a la infertilidad
“inexplicada”. A medida que se identifiquen más genes que
juegan un rol en la reproducción, se identificarán defectos en
los mismos. El ICSI ha proporcionado la capacidad de sortear algunos de estos
defectos para la generación actual de hombres que buscan tener sus hijos
biológicos, pero también significa que la próxima generación
continuará con los problemas de infertilidad. Nuestra esperanza consiste
en mejorar el conocimiento de estas mutaciones para anticipar las consecuencias
potenciales y crear familias más sanas.
